Leukemia (Pjesa e parë)

Leukemia (leuçemia, leukoza) përfaqëson një grup heterogjen tumoresh malinje (neoplazi), me shkallë të ndryshme proliferimi, diferencimi dhe maturimi qelizor, me origjinë nga qelizat pararendëse të elementeve të figuruara të gjakut në Palcën e Kuqe të Kockave (PKK). Leukemia futet tek tumoret “e lëngshëm” dhe në dallim nga tumoret “solide” (gjirit, mitrës, stomakut, pankreasit etj) që mund të jenë beninje dhe malinje, janë gjithmonë malinje (me aftësi për infiltrim lokal dhe metastazim në largësi) dhe janë sistemik (metastazik), pra të përhapur në të gjithë PKK (intramedulare) dhe jashtë saj (ekstramedulare).

Klasifikimi

1. Leukemia Limfoide (LL) dhe jo Limfoide (Leukemia Mieloide – LM).
2. Leukemia Akute (LA) dhe Kronike (LK)

BOX

Gjaku Central – Indi Hematopoietik, (gjak-formues), Mieloid + Limfoid në PKK (BM aktive) dhe Indi Limfoid extramedular (lien, limfonodul, etj). Përbehet nga parenkima gjakformuese dhe mikromjedisi i nevojshëm për prodhimin e elementeve të figuruar të gjakut dhe daljen e tyre në qarkullim. Prodhon elementet e figuruara të gjakut periferik (me strukturë dhe funksion të caktuar që jetojnë në një kohë të caktuar dhe eleminohen për tu zëvëndësuar me të njëjtën sasi – ekuilibër dinamik midis eleminimit dhe prodhimit).

PKK është kryesisht Indi Mieloid dhe përfshin eritropoieza + trombopoieza + granulopoieza + monopoieza. Pra Indi Mieloid (dhe për rrjedhojë prodhimi i eritrociteve, granulociteve, monociteve, trombociteve) ndodhet vetëm në kocka (tek të rriturit në epifizën e kockave të gjata, brinjë, klavikul, sternum, proçeset spinoze të vertebrave, kafkë, krista iliake).

Ndërsa Indi Limfoid (për rrjedhojë prodhimi i limfociteve) bëhet pjesërisht në PKK por dhe në indin limfoid ekstramedular (folikujt limfatik të shpretkës, limfonodulave, tonsilave etj). Të gjitha qelizat e gjakut e marrin origjinën e tyre nga një numëri i vogël qelizash – Hematopoietik Stem Cell (qelizat burimore hematologjike) që futen në ndarje qelizore sipas nevojës.

Megjithëse e aftë për proliferim, qeliza burimore hematopoietike është relativisht rezistente ndaj “vrasjes” prej lëndëve radioaktive apo kimiopreparateve, që tregon se shkalla rigjeneruese e tyre është e vogël dhe një pjesë e qelizave të popullatës së qelizave burimore është në G0.

Kjo bën të mundur që ato të mos i nënshtrohen veprimit të kimiopreparateve, që veprojnë në faza të ndryshme të ciklit qelizor dhe do të sigurojë ripopullimin e PKK pas fazës së Aplazisë Terapeutike të arritur gjatë Induksionit në trajtimin e LA apo në Transplantin e PKK. Ekzaminimi bëhet me Mielogramën (Aspirimi i PKK) dhe Biopsia e PKK. Për Leukemia shpesh e mjaftueshme Mielograma.

Gjaku Periferik – Ind Lidhor special, i lëngshëm, që shpërndahet në të gjithë organizmin (prandaj dhe tumoret hematologjike janë sistemike që në fillim. Përbëhet nga plazma dhe elementet qelizore qarkulluese tepër të diferencuara, maturuara (pjekura – nga ana strukturore dhe funksionale) dhe të specializuara, që nuk pësojnë më ndarje, por të destinuara të kryejnë funksionin e tyre dhe të eleminohen për tu zëvëndësuar me të reja (përjashtim bëjnë për serinë e kuqe – retikulocitet dhe serinë e bardhë shkopinjtë dhe MMC që janë lehtësisht më të papjekur se elementet përkatëse përfundimtare). E vetmja qelizë me potencialitet për të proliferuar në qarkullim, është limfociti (bërthama më e madhe se citoplazma – raport i invertuar në një qelizë të pjekur).

Leukemia – fjalë për fjalë do të thotë, qelizat e bardha qarkulluese në gjak (e ngjashme me termat - glicemia, natremia, azotemia, kreatinemia etj). Suff -emia or -hemia also -aemia or –haemia – në gjak. Por kjo është normale. Suff -citozë përfshin të gjitha rastet e rritjes së numërit të qelizave me natyrë “fiziologjike” dhe reaktive (pra nëse përdorim termat leukocitozë, trombocitozë, eritrocitozë flasim për rritje të tyre me shkaqe sekondare, reaktive. Suff-citemi përfshin të gjitha rastet e rritjes së numërit të qelizave me natyrë autonome (pra nëse përdorim termat leukemia, eritremia, trombocitemia, flasim për rritje tumorale, autonome, të qelizave).

Sëmundje në përgjithësi idiopatike, primare (de novo), në disa raste sekondare (post MDS, KT dhe RT, transformimet në MPS). Kujdes tumore hematologjike sekondare tek pacientët që jetojnë gjatë të trajtuar me KT/RT për një sëmundje tjetër hematologjike ose jo hematologjike, apo tumore hematologjike të pacientët që përdorin për kohë të gjatë preparate imunosupresive për sëmundje jo malinje (transplante etj).

Nëse themi tumor (ënjtje, zmadhim), sëmundja është:

a) monoklonale (i gjithë indi/kloni tumoral zhvillohet nga një qelizë e vetme tumorale e origjinës, Tumor (Leukomoid) Stem Cell, por në të vërtetë ka subklone të ndryshme me mutacione sekondare të fituara gjatë ndarjeve të reja të qelizave tumorale). Proçesi i zhvillimit të tumorit quhet tumorigjenezë, për leukeminë – leukemogjeneza. Kloni qelizor tumoral - Leukozat, limfomat, mielomat pra të gjithë tumoret malinjë hematopoetike (tumoret e lëngshme, për ti dalluar nga tumoret solide) e marrin origjinën nga një qelizë e vetme (qeliza e origjinës së klonit), ku kanë ndodhur alteracione gjenetike kromozomale (sasiore ose cilësore). Kjo qelizë mund të jetë nga PKK ose nga indet limfoide periferike. Për leukozat është në PKK. Tërësia e gjeneratave të qelizave të formuara nga ndarja mitotike e qelizës së dëmtuar të origjinës, formon një popullatë që quhet “klon”. Kur numri i qelizave të klonit arrin një numër të caktuar shfaqet sëmundja. Çdo sëmundje ka një ose disa anomali kromozomale karakteristike. Progresioni i klonit tumoral. Në të gjithë tumoret sëmundja shfaq karakteristika të reja gjatë dekursit të saj. Kjo shoqërohet me ndryshime të reja kromozomale. Shëmbulli më i mirë është LMC, ku kloni prezent në fazën kronike zëvëndësohet nga një klon i ri, kur sëmundja futet në fazën akute. Në 70% të rasteve ndryshimet e reja kromozomale vendosen mbi kromomozomin original Philadelphia. Këto nënklone të reja (me anomali të reja kromozomale) mund të jenë me karakteristika më malinje se kloni fillestar dhe/ose mund të jenë klone rezistente ndaj kimiopreparateve. Pra nënklonet e reja bëhen shkak për progresimin, rifillimin e sëmundjes dhe rezistencën e fituar ndaj trajtimit.

b) autonome (proliferim autonom – nuk ndikohen nga stimujt frenues fiziologjik të proliferimit qelizor). Ato bëhen qeliza të “pavdekshme”, qeliza që shumëzohen në mënyrë të vazhdueshme.

c) Metastazimi është karakterisitikë e tumoreve malinje (kancer, neoplazi) qelizat tumorale humbasin molekulat e adezionit (të vendosura në membranën plazmatike) dhe lidhjen me mikromjedisin dhe dalin në qarkullim dhe lokalizohen në një ose më shumë site dhe gjejnë mikromjedisin e nevojshëm për të qëndruar dhe proliferuar. Gjaku është ind lidhor special me origjinë nga mezenkima dhe i përhapur në të gjithë organizmin, që do të thotë se mikromjedisi i tij është i përhapur në të gjithë organizmin dhe metastazimi i qelizave tumorale të këtij indi është i mundur në të gjithë organizmin.

1. Qelizat që nuk janë në ndarje (G0) nuk i nënshtrohen veprimit të kimiopreparateve cycle – cell dependent. Leukemic Stem Cells (qeliza burimore tumorale, leukemike nga e cila e marrin origjinën të gjitha qelizat e tjera të klonit tumoral) është e vështirë për ta eleminuar. Mundësia e eleminimit me anë të BMT (Transplanti i Palcës së Kuqe të Kockave) dhe Target Terapi (preparate të personalizuara për qelizën tumorale leukemike).
2. Vazhdimisht prodhohen qeliza tumorale (rreth 10.000 qeliza/ditë), por ato do të zhvillojnë tumorin nëse i shpëtojnë mbrojtjes anti-tumorale (komplement, NK, LT Citotoksike) të organizmit dhe gjejnë mikromjedisin e nevojshëm për të qëndruar dhe proliferuar.
3. Mjekimi i tumoreve konsiston në shkatërrim i qelizave tumorale dhe nxitje e proçeseve imune, me qëllim eleminimin ose kufizimin e qelizave tumorale (sëmundja mbetëse) në nivel të tillë që të mos japi klinikë dhe ndryshime laboratorike citologjike (në ekzaminimin me Mikroskop Optik të gjakut periferik dhe atij central). Eleminimi i plotë i qelizave tumorale = shërim dhe deri tani është arritur vetëm në rastet e sukseshme më Transplant Allogjenik të PKK. Pakësimi i qelizave tumorale në nivel të “sëmundjes mbetëse” = Remision Komplet që është në fakt qëllimi i mjekimit klasik me kimiopreparate të leukemive, por kjo nuk do të thotë shërim. Qeliza tumorale mbesin dhe nëse rezultati nuk “konsolidohet” dhe “mbahet” ato do të rifillojnë shumëzimin dhe kur arrijnë masën e caktuar tumorale shfaqen në laborator dhe klinikë (relapsi citologjik dhe klinik).
4. Pas çdo relapsi mundësia e marrjes së remisionit është më e vogël dhe kohëzgjatja e remisionit nëse arrihet është më e shkurtër.
5. Indet me shumëzim të shpejtë, pra me ndarje të shpeshta qelizore (ku futet dhe Indi Hematopoietik) preken më shpesh nga tumoret sepse ka mundësi më të madhe për të ndodhur mutacione gjenetike (mutacioni i proto-onkogjenet i transformon në onkogjene dhe pakësimi i Tumor Supressor Gjene - antionkogjenëve). Po këto inde (Indi Hematopoietik, Indi epitelial, spermatogjeneza) janë indet që dëmtohen më shumë nga kimioterapia/radioterapia.
6. Ç’janë onkogjenët dhe antionkogjenët ? Një numër gjenesh normale kur mutohen kontribojnë në transformimin malinj të një qelize. Dihet që protonkogjenët (që nën veprimin e faktorëve të ndryshëm kthehen në onkogjenë, pra në gjene që shkaktojnë kancer) dhe antionkogjenët janë të trashëgueshëm. Me këtë shpjegohet se përsë tumoret kanë bazë gjenetike. Personat me histori familjare duhet ti nënshtrohen herë pas here check-up. Gjenet dominante të cilat kur mutohen shkaktojnë tumore quhen onkogjenë. Onkogjenët lindin nga mutacionet e gjeneve normale të cilët quhen proto-onkogjenë. Proto-onkogjenët kodojnë për proteina (të vendosura në sipërfaqen, citoplazman ose bërthamën e qelizave) të cilat veprojnë në proliferimin, mbijetesën dhe diferencimin e qelizave. Proto-onkogjenët janë të shpërndarë gjërësisht tek kromozomet e njeriut. Ato klasifikohen në varësi të funksionit që luan proteina për të cilën ata kodojnë. Onkogjenët janë dominantë, sepse vetëm njëri nga protoonkogjenët e çiftit të aleleve të pësojë mutacion ai mund të shkaktojë kancer. Provat që onkogjenët e aktivizuar përfshihen në malinjizim (në zhvillimin e leukozave) janë indirekte, por është bërë e mundur që disa tipe leukozash të riprodhohen tek minjtë. P.sh nëse tek minjtë do të aktivizojmë onkogjenin BCR –ABL dhe prodhohet proteina jo normale p210 do të zhvillohet LMC, por nëse nga aktivizimi i të njëjtit onkogjen do të prodhohet proteina jo normale p190 do të zhvillohet LAL. Klasa e dytë e gjeneve të përfshira në kancer njihen si antionkogjenët ose tumor suppressor genes (TSG). TSG, në gjëndjen e tyre normale (të pamutuar) kodojnë për proteína të cilat frenojnë proçeset e ndarjes dhe të proliferimit qelizor. TSG si dhe proto-onkogjenët janë të shpërndarë në kromozomet e ndryshme të njeriut. Këto gjene kodojnë për proteina të cilat në shumicën e rasteve vendosen në bërthamë dhe që kontrollojnë dy pika të ciklit qelizor kalimin nga G1-S dhe nga S-G2. Në mungesë ose në keqfunksionim të këtyre proteinave, replikimi qelizor nuk mund të frenohet nga sinjalet normale të cilat rregullojnë rritjen. Humbja e funksioneve të tyre bëhet shkak për zhvillimin e tumoreve. Humbja ose inaktivizimi homozigot (të dy aleleve përgjegjës për një tipar) i antionkogjeneve nga mutacionet e ndryshme, bëhet shkak për tyransformimin malinj të një qelize ose për progresionin e tumorit në formë më malinje. Humbja ose inaktivizimit heterozigot (një nga alelet përgjegjës për një tipar) është e trashëguar dhe kur humbet ose inaktivizohet edhe aleli tjetër shfaqet tumori. Mutacionet e njërit prej aleleve të TSG (para vetëm e njërit prej gjeneve të TSG tek një çifti kromozomesh homologe) nuk do të shkaktojë tumor, përderisa gjeni tjetër alel funksion normalisht (janë bartës të gjenit mutant). Këto gjene janë reçesive dhe që të shfaqen fenotipikisht duhet një gjëndje homozigote reçesive, para të ndodhi mutacioni tek të dy alelet.