Evolucioni Darwinian i Kancerit

Njohja e Evolucionit Darwinian të Kancerit është domosdoshmëri për të kuptuar problemin kryesor që kemi në trajtimin e tumoreve malinje (kancerit) metastatike, rezistencën dhe rishfaqjen e sëmundjes dhe në shumicën e rasteve vdekjen prej saj. Por njohja e Evolucionit Darwinian të kancerit është dhe arma më e fortë që ka njerëzimi për të arritur një ditë shërimin e kancerit metastatik.

Gatenby thekson “që të gjitha popullatat evoluojnë për t’ju përshtatur sa më mirë ambienti ekzistues, por përveç njeriut asnjë nga qëniet e tjera të gjalla nuk mundet kurrë të parashikojë të ardhmen. Shkencëtarët dhe onkologët mund të parashikojnë të ardhmen, sepse ne njohim evolucionin. Njohja e evolucionit është ajo që do të na mundësojë zhvillimin e terapive që një dite do të arrijnë suksesin në klinikë”.

Selektimi Natyral është proçesi me anë të të cilës Natyra selekton tiparet fizike dhe funksionale, të trashëgueshme tek pasardhësit, që sigurojnë përshtatshmërinë më të mirë për mjedisin aktual. Aplikimi i ideve të zhvilluara nga Darwini për të shpjeguar origjinën e specieve, na ndihmon të kuptojmë fillimin dhe zhvillimin e kancerit (kancerogjenezën) dhe strategjitë më të mira për trajtimin e tij.

Pasojë e veprimit të Evolucionit Natyror dhe Selektimit Natyral specifik për mjedisin e caktuar, do të jetë zhvillimi, perfeksioni më i mirë i mundshëm për kushtet aktuale të mikromjedisit në strukturë dhe funksion, për qelizat normale; ndërsa për qelizat patologjike është zhvillimi i qelizave me tipare sa më agresive, zhvillimi i rezistencës ndaj kushteve jo të favorshme të mikromjedisit dhe ndaj mjekimit (synimi është mbijetesë/zënie hapësirash/riprodhim).

Kur flitet për tumoret, i gjithë diskutimi është për tumoret malinje metastatike, kancerin metastatik. Me përjashtime të ralla, është i pashërueshëm. Të gjithë tumoret malinj që janë me të vërtetë jo metastatik, sigurisht dhe tumoret beninj, janë plotësisht të dominueshëm.

Kanceri, është një grup sëmundjesh të karakterizuara nga proliferimi autonom dhe i pakontrolluar i qelizave malinje, me aftësi për tu përhapur në afërsi dhe në largësi. Tumoret janë subjekt i të njëjtave rregulla të Selektimit Natyral si çdo qënie tjetër e gjallë. Kanceri është subjekt i proçeseve evolucionare të zbuluara nga Darwini, të realizuara me anë të Selektimit Natyral.

Ato fillojnë me ndryshime gjenetike dhe epigjenetike jo letale në një qelizë të vetme somatike të organizmit, të shoqërura me prishjen e ekuilibrave në proliferimin, diferencimin dhe vdekjen qelizore, formimin e kloneve dhe subkloneve qelizash tumorale me ndryshime gjenetike dhe epigjenetike, për rrjedhojë dhe fenotipike midis tyre, që është përgjegjës për heterogjenecitetin brënda një kanceri dhe midis kancereve të të njëjtit tip. Heterogjeneciteti intratumoral gjenetik dhe fenotipik, presioni i ndryshueshëm në hapësirë dhe kohë i mikromjedisit, shërben si bazë për veprimin e Seleksionimit Darwinian Natyral, ku qelizat që i përshtaten më mirë mikromjedisit ekzistues në drejtim të sigurimit të burimeve ushqimore, aftësisë riprodhuese, zënies së hapësirave dhe rezistencës ndaj mjekimit, do të selektohen pozitivisht, pra favorizohen, si rrjedhim ato do të popullojnë tumorin.

Është e qartë që kanceri përfaqëson një përzierje popullatash qelizore (klone dhe subklone) gjenotipikisht dhe fenotipikisht të ndryshme, që konkurojnë për burime ushqimore dhe hapësirë, përgjegjëse për progresionin e sëmundjes dhe rezistencën ndaj mjekimit. Pra kanceri nuk është një sëmundje e vetme, nuk është një masë homogjene siç është tumori beninj. Çdo kancer për shkak të heterogjenecitetit gjenetik dhe fenotipik intratumoral, nuk duhet të trajtohet si një sëmundje e vetme, por si një numër i madh sëmundjesh (sa është numëri i kloneve dhe i subkloneve brënda të njëjtit tumor). I gjithë ky kompleksitet mund të shpjegohet me principet klasike të Evolucionit Natyror.

Mjekimi antitumoral është një presion selektiv artificial mbi klonin dominant, duke hapur hapësirën dhe burimet ushqimore për klonet dhe subklonet më pak proliferative, por më agresive dhe rezistente ndaj mjekimit. Janë mutacionet e vazhdueshme gjenetike (destabiliteti gjenetik) përgjegjëse për heterogjenecitetin intratumoral, që përfaqëson pengesën më të madhe për të fituar luftën kundra tumorit malinj metastatik. Kanceri metastatik mbetet sfida e vërtetë në trajtimin e tumoreve.

Evolucioni Natyror është forca e vetme zhvilluese e Jetës, një nga forcat zhvilluese më të fuqishme në Planetin tonë, Selektimi Natyral është “gjykatësi më i drejtë” që ekziston në Tokë. Darwini ishte gjeniu që arriti vetëm me anë të vëzhgimeve makroskopike (me sy të lirë) dhe intuitës, të paraqesi në 1859 një nga idetë më brilante që mund të prodhojë mëndja e njeriut: evolucion i qënieve të gjalla, nëpërmjet Selektimit Natyral.

Selektimi Natyral që Darwini zbuloi, në mënyrë të pandërgjegjshme, automatike, të verbër, në thelb një proçes jo i rastësishëm, nuk ka “asgjë në mënd”. Ai është sistematik, gjithmonë në veprim ndaj çdo qënie të gjallë me synimin e zhvillimit të species për arritjen e përshtatshmërisë së më të mirë të mundshme ndaj mjedisit ekzistues që ndryshon vazhdimisht në hapësirë dhe kohë, praktikisht arritjen e përsosmërisë që për kohën dhe kushtet aktuale është më e mira e mundshme, por që është e pafundme. Qëllimi është rritja e mundësive për mbijetesë të secilit individ të çdo specie/linjë qelizore, me synim dhe arritjen e mundësisë për riprodhim.

Arritja e riprodhimit është synimi i vetëm për të siguruar transmetimin e gjenomit, pra për të siguruar ekzistencën e species/linjës qelizore përkatëse, përderisa asnjë qënie e gjallë nuk është e përjetshme.

Tumori është sëmundje vetëm e organizmave shumëqelizor. Është një linjë qelizore patologjike për organizmin e “pritësit”, me origjinë nga një qelizë e vetë këtij organizmi, fillimi dhe zhvillimi i tij bëhet sipas rregullave të Evolucionit Natyror/Selektimit Natyral, si për të gjitha qëniet e tjera të gjalla. Për qelizat normale Evolucioni Natyror synon zhvillimin, i vlerësuar nga ne si positive; për qelizat patologjike për njeriun (dhe për kafshët, shpendët, bimët për të cilët njeriu kujdeset), Evolucioni Natyror gjithashtu synon zhvillimin e tyre, i përkthyer në; agresivitet për të kapur sa më shumë hapësira dhe lëndë ushqimore dhe rezistencë ndaj mjekimit, që sigurojnë mbijetesë dhe mundësi riprodhimi për vetë linjën qelizore patologjike, pra tejçimi të gjenomit.

Por ngaqë këto bëhen në kurriz të qelizave normale dhe të vetë “pritësit” (sëmundje parazitare), pra dëmtojnë shëndetin e njeriut (dhe të kafshëve, shpendëve, bimëve për të cilët kujdesemi), ne i vlerësojmë negative. Si çdo qënie e gjallë dhe qelizat malinje janë në të “drejtën” e tyre për të mbijetuar (rezistencë, agresivitet), riprodhuar (detyra kryesore është vetëm kontributi gjenetik për linjën qelizore), për të zënë hapësira, veçse këtë e bëjnë në kurriz të qelizave normale (prej të cilave kanë dhe origjinën) dhe të vetë organizmit, por ato nuk e “kuptojnë” se vdekja e organizmit të “pritësit” është dhe vdekja e tyre.

Darwini nuk i kishte mundësitë e sotme, por duke studiuar kancerin, mund të përfytyrosh se si fillon dhe realizohet Evolucioni Natyror dhe Selektimi Natyral me shpejtësi shumë më të madhe se në Natyrë. Shkencëtarët, mjekët, matematicienët, gjenetistët, fizikantët kishin një teori të gatshme, kanë shkencën, teknikën, por vetëm 40 vite më parë (në 1976), Peter Nowell, propozoi evolucionin klonal të kancerit dhe aplikimin e modeleve evolucionare për të kuptuar rritjen tumorale, rritjen e agresivitetit, dështimin nga mjekimi, që ndodh gjatë historisë natyrale të tumorit malinj.

Një dekadë më vonë, Nowell reflekton se; “tumoret lindin nga një qelizë e mutuar dhe progresioni biologjik dhe klinik është rezultat i alterimeve shtesë gjenetike (destabiliteti gjenetik), epigjenetike për rrjedhojë dhe fenotipike, me pasojë formimin e subpopullatave më agresive në krahasim me klonin malinj fillestar. Teknikat moderne të studimeve molekulare, gjenetike, sidomos NGS (Next Generation Sequencing) kanë vërtetuar këtë teori.

Synimi i trajtimit të çdo sëmundje, përfshirë dhe kancerin është shërimi i saj. Jo gjithmonë arrihet, sidomos për kancerin metastatik. Shërim do të thotë eleminimi i qelizës së fundit tumorale (një mjafton për të zhvilluar dhe rishfaqur tumorin malinj). Por deri më sot asnjë njeri nuk ka mundur të shohi se si një qelizë normale shndërrohet në qelizë tumorale në një organizëm shumëqelizor dhe nuk mund të vlerësojë zhvillimin e tumorit, pa arritur minimumi 1,000,000 qeliza malinje (NGS me sensitivitet 10-6) dhe po për këtë arsye asnjë njeri deri më sot nuk mund të vlerësojë se sa qeliza tumorale kanë mbetur poshtë këtij numëri pas mjekimit.

Pra asnjëri nuk mund të përcaktojë nëse është eleminuar dhe qeliza e fundit malinje. Dhe përderisa nuk e bën këtë, nuk mundet ti thuash një pacienti se është arritur shërimi i tij dhe nëse nuk eleminohet dhe qeliza e fundit tumorale çdo mjekim pavarësisht emrit që ka, konsiderohet paliativ (alleviating a problem without dealing with the underlying cause).

Nëse do të mund të vërtetonim që ishte eleminuar qeliza e fundit malinje, flitet për shërimin e vërtetë të kancerit. Dhe nëse do të kishim këtë rezultat nuk do të kishe nevojë për mjekimet e mëtejshme konsoliduese, mbajtëse dhe monitorimin e pacientit. Vetëm koha do të tregojë nëse është arritur shërimi i vërtetë i kancerit (nuk do të ketë relaps të sëmundjes).

Synimi i trajtimit antitumoral është arritja e Remisionit Komplet Konvencional (< 1 miliardë qeliza malinje), pra pacienti nuk ka klinikë, ndryshime laboratorike, radiologjike dhe maksimumi i deritanishëm Remisioni Komplet Molekular (qPCR, NGS negative; < se 1 milionë qeliza malinje, propabilisht dhe zero). Nëse arrihet kjo e fundit është e sigurtë që numëri i qelizave malinje është më pak se 1 milionë, mundet të jetë dhe zero (shërimi). Përderisa nuk e vërtetojmë dotë sa qeliza malinje kanë mbetur, vazhdohen (sidomos në vitet e para pas arritjes së këtij rezultati) mjekimet konsoliduese, mbajtëse, monitorimi i sëmundjes. Përderisa nuk e vërtetojmë dotë, vetëm mbajtja e këtij rezultati për të paktën 10 vite, me Cilësi Jete sa më të mirë konsiderohet “Shërim Operacional” = “Functional Cure, Sëmundje Minimale Mbetëse negative me NGS, por jo detyrimisht zero qeliza malinje”.

Vetëm koha do të vërtetojë “Shërimin e Vërtetë” (Eradication Cure, zero qeliza malinje). Rastet kur ndalohet mjekimi mbajtës dhe nuk ndodh relapsi (rishfaqje e sëmundjes në çdo nivel të saj), ndoshta (propabilisht) janë rastet e “Shërimit të Vertetë” apo ku minimumi i qelizave malinje të ngelura arrin të mbahet nën kontroll nga Sistemi Imun i “pritësit”.

Në pamundësi të këtyre rezultateve, arritja e Jetëgjatësisë dhe e Cilësisë së Jetës të njëjtë me atë të njërëzve pa sëmundje të të njëjtës moshë, mund të konsiderohet “shërim”. Në trajtimin e sëmundjeve malinje metastatike, nëse nuk arrihet shërimi i vërtetë (nuk mundet akoma të përcaktohet), synohet të paktën të arrihet kontrolli afatgjatë i sëmundjes (që evidentohet nga përgjigjet e qëndrueshme ndaj trajtimit), pra të sigurohet jetëgjatësi dhe cilësi jete e përafërt me atë të njërëzve pa këtë sëmundje, të të njëjtës moshë.

Në fund të fundit, i shëruar ose jo nga një sëmundje, vdekja është e pashmangshme, pra shërimi nga çdo sëmundje beninje apo malinje është relativ.

Krahasimi i Heterogjenecitetit Intratumoral, në tumore malinje të ndryshme.

Kjo figurë e paraqitur nga Prof. Gareth Morgan në mitingun e EMMA (European Multiple Myeloma Academy) 2012, ishte pikëtakimi i parë për mua me faktin se: “tumoret malinje janë subjekt i të njëjtave rregulla të Selektimit Natyral si çdo qënie tjetër e gjallë”.

Gareth Morgan, M.D. FRCP, FRCPath, Ph.D, Professor of Medicine, is the Director of the Myeloma Institute at UAMS. The UAMS (University of Arkansas for Medical Science) Myeloma Institute, under the leadership of Dr. Gareth Morgan, is the most comprehensive center in the world for research and clinical care related to multiple myeloma and related diseases.